Absztrakt

kóros hegek-beleértvehipertrófiás hegek (HS)éskeloidok-rendellenes sebgyógyulási reakciókat képvisel, amelyeket túlzott fibroblaszt-proliferáció és kollagénlerakódás jellemez. A hagyományos terápiák (fizikai, farmakológiai, sebészeti) mindegyikének jelentős korlátai vannak. Az injekciós tűkkel történő intralézionális injekció, bár gyakori, szenvedfájdalom, rossz beteg-együttműködés, egyenetlen gyógyszereloszlás és szöveti trauma. A mikrotűk (MN-ek) átalakuló eszközként jelentek megtranszdermális gyógyszeradagoló rendszer (TDDS)amely legyőzi a stratum corneum gátat, lehetővé tévefájdalommentes, egyenletes, magas{0}}biológiai hozzáférhetőséggyógyszerlerakódás minimális invazivitással. Ez a cikk átfogó áttekintést nyújt az MN osztályozásáról, a patológiás hegkezelésben betöltött növekvő szerepükről, -beleértve a gyógyszeradagolást, a génterápiát, a fotodinamikus terápiát (PDT) és a kombinációs stratégiákat,{2}}és a bennük rejlő lehetőségeketkorai hegmegelőzés.

1. Bevezetés: A kóros hegekkel kapcsolatos kihívás

A kóros hegek akkor keletkeznek, amikor a sebgyógyulási kaszkád túlzott fibrózis felé fordul. Míg a mérsékelt hegesedés normális reparatív válasz, az aberráns jelzések HS- vagy keloidos állapotokká alakítják át, amelyekfunkcionális károsodás, torzulás, fájdalom és viszketés. A jelenlegi kezelési módok közé tartozik a fizikoterápia, a gyógyszeres terápia, a biológia és a műtét, de mindegyiket korlátozza a hatékonysági plafon vagy a káros hatások.

A farmakoterápiát kedvelik azértköltséghatékonyság-és kényelem, mégis az át nem eresztő stratum corneum erősen korlátozza a helyi gyógyszer biohasznosulását. Az intralézionális injekció megkerüli ezt az akadályt, de bevezetitűfóbia, injekciós fájdalom, változó gyógyszerterjedés és szövetkárosodás. Az MN-ek mindezeket a hiányosságokat orvosolják: egységes mikrocsatornákat hoznak létreminimális nociceptor elköteleződés, engedélyezze az önigazgatást-, és érje elkiváló gyógyszerfelhasználás​az első{0}}anyagcsere vagy a gyomor-bélrendszeri lebontás nélkül.

2. A mikrotűk osztályozása

A gyógyszerszállítási mechanizmusok alapján az MN-eket öt fő típusba sorolják:

3. Mikrotűk kóros hegbenKezelés

3.1 Kábítószer--mentes (mechanikus) MN-terápia

Figyelemre méltó, hogy az MN-ek gyakorolhatnakterápiás hatások teher nélkül-pusztán a bőrszövet szabályozott mechanikai modulációja révén.

Yeo et al.​ kifejlesztett egy gyógyszer-mentes szilárd MN-tömböt, amelyből készültfolyadékkristályos polimer (LCP). Nyúlfül HS modellen tesztelve sikerült83,3%-kal gátolja a bőr megvastagodását.

Tan és mtsai.​egy ellenőrzött kísérletben kimutatták, hogy a gyógyszer{0}}mentes szilárd MN-ek tartós használata jelentősen megnőttcsökkent keloid térfogatés enyhített kapcsolódófájdalom és viszketés.

Zhang és mtsai.tervezett aselyem fibroin szilárd MNés azonosította a mögöttes mechanizmust: a mechanoszenzitív gén downregulációjátANKRD1, ami csökkent fibroblaszt kontraktilitásra és mechanikai igénybevételre utal. Az MN tovább nyomta aintegrin-FAK jelzőtengely, leszabályzóTGF- 1, -SMA, kollagén I és fibronektin-a hegszín, vastagság és keménység mérhető javulását eredményezi.

Összehasonlító tanulmány7 anyag(PMMA, PU, ​​PC, PLGA stb.) nyúlfülekben minden MN csoportban szignifikánsan csökkent a hegvastagság. A PMMA MN-ek gátolták a kollagén lerakódását, az -SMA-t, a Ki-67-et és a TGF- 1 mRNS-t; A PU elnyomja a kollagént, az -SMA-t és a Ki-67-et; PC célzott kollagén, Ki-67 és TGF- 1; A PLGA csökkentette a kollagént, az -SMA-t és a TGF-et,{10}}ezt bizonyítjaaz anyagválasztás közvetlenül hangolja az antifibrotikus hatást.

3.2 MN-Asszisztált gyógyszeres terápia

Kortikoszteroidok

triamcinolon-acetonid (TAC)A -töltött DMN-ek hatékonyan csökkentették a heg mennyiségét, és leszabályozták a TGF-et- 1 és a kollagén I-et.

Decker et al.​5 HS-ben szenvedő égési beteget kezeltekbetametazon{0}}betöltött DMN-ek; mindegyik jelentős csökkenést mutatottPOSAS (Patient and Observer Scar Assessment Scale)pontokat szereznulla bejelentett fájdalom.

Chen et al.szállítottvegyület betametazon​hidrogél MN-eken keresztül nyúlmodellben, a hegtérfogat csökkentése, a kollagén I/III és TGF- 1 elnyomása, kiváló biokompatibilitás és szabályozott felszabadulás.

Kombináció: kortikoszteroidok + verapamil

Zhang és mtsai.​ együtt{0}}töltveTAC + verapamil​ (kalciumcsatorna-blokkoló, amely gátolja a gyulladást és a kollagénszintézist) DMN-ekké. A kombináció felülmúlta bármelyik gyógyszert önmagában a hegvastagság és a TGF{1}} expressziójának csökkentésében.

Kortikoszteroidok + Botulinum Toxin A + HA

Egy klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a poszt-intraléziós szteroid injekció, MN-közvetítettBoNT-A + hialuronsav​ szinergikus antifibrotikus hatásokat biztosított, miközben csökkentette a szteroid{0}}kiváltotta mellékhatásokat és csökkentette a keloid kiújulását.

5-fluorouracil (5-FU)

Park et al.CMN-eket használt a kézbesítéshez5-FU-val töltött nanorészecskék​keloidokba-bizonyítva a fájdalommentes önbeadást- és a keloid fibroblasztok hatékony gátlását.

A ROS/MMP{0}}érzékeny MNtartós 5-FU felszabadulást, elnyomott fibroblaszt-proliferációt, csökkent kollagénlerakódást ésátalakította a kóros heg mikrokörnyezetét​a ROS megtisztításával és az MMP-k kimerítésével.

Yang et al.tervezett akétrétegű MN-valkétfázisú felszabadulás: gyors TAC felszabadulás (1. fázis) + tartós 5-FU felszabadulás (2. fázis). Ez a kettős gyógyszeres rendszer maximalizálta a szinergiát, jelentősen csökkentve a fibroblasztok aktivitását, a kollagén lerakódást, a hegtérfogatot, a TGF- 1-t és a kollagén I-et.

Bleomicin

Xie et al.​ bleomicinnel{0}}töltött DMN-eket fejlesztettek ki, amelyek fibroblaszt apoptózist indukáltak és elnyomták a TGF-et- 1. A bőrgát helyreállása3 óra, megerősítve a minimális invazivitást.

Tranilast

Chien et al.betöltvetranilast​ (antiallergén, antifibrotikus TGF{0}} gátlással) a nyúlfül HS MN-ekbe. Eredmények: csökkent hegtérfogat és alászabályozott TGF- 1, kollagén I és -SMA-, amelyek legyőzték a tranilaszt rossz oldhatóságát és orális toxicitását.

Losartan

Huang et al.kapszulázvalozartán​ (szájon át történő alkalmazást korlátozza a hipotenzió kockázata) DMN-ekben, hatékonyan gátolva a fibroblasztok proliferációját/migrációját, valamint a TGF{0}}, IL-6 és kollagén I leszabályozását nyúlmodellekben.

Hagyományos Kínai Orvoslás (TCM)

Shikonin-DMN-ek (Ning et al.): a HS-fibroblasztok életképességének elnyomása és a heg{2}}proteinexpresszió.

Protokatechualdehid-DMN-ek (Hao et al.): fibroblaszt apoptózist indukálnak, kollagént csökkentenek és angiogenezist gátoltak.

Galluszsav + kvercetinKétfázisú DMN-ek (Chen et al.): a GA korai felszabadulása, késleltetett proliferáció; a QU késői kiadása megsemmisítette a ROS-t. Együtt leszabályozták a hegekkel kapcsolatos géneket, és gátolták a keloid képződést.

3.3 MN-Közvetített génterápia

A génterápia korrigálja az aberráns génexpressziót, de a szállítási akadályok továbbra is fennállnak. Az MN-ek ideális transzdermális vezetéket biztosítanak.

Meng et al.betöltvemiRNS{0}}módosított funkcionalizált exoszómákDMN-ekbe. A rendszer csökkentette a HS vastagságát, javította a fibroblasztok eloszlását és a kollagén összehangolását, és csökkentette a szabályozástTGF- 2, -SMA és p-Smad2/3.

Wang és mtsai.beágyazottTGF- RⅠ siRNSbelülfelkonverziós nanorészecskék (UCNP-k)MN-eken belül. A közeli infravörös gerjesztésre siRNS szabadult fel a dermiszbe, elnémítva a cél-mRNS-t és gátolva a fibroblasztok hiperproliferációját és a kollagén túltermelést.

3.4 MN-Asszisztált fotodinamikus terápia (PDT)

A PDT hatékonyságát korlátozza a fényérzékenyítő szer gyenge behatolása ésvédő autofágia.

Huang et al.kombinált ahialuronidáz{0}}töltött MN(az 5-ALA penetráció fokozása) ametformin-töltött MN(az autofágia gátlása). A szinergia felerősítette a PDT citotoxicitását, csökkentette a hegtérfogatot, és csökkentette a kollagén I-et és a TGF-et- 1.

Chen et al.kapszulázott afotokatalitikus fényérzékenyítő + klorokin​ (autofágia-gátló) a nagy -erősségű MN-ekben. Közvetlen mély-szövetbejuttatás fokozta a ROS-generációt és antifibrotikus hatást, amelyet nyúl HS-modellekben validáltak.

3,5 MN egyéb módozatokkal kombinálva

Ferroptosis-MN indukálása(Zhao et al.): ZIF-8 MN-ekbe kapszulázott ezüst nanoklaszterek és trigonellin aktiválásaferroptosis-közvetített szinergikus HS-terápia nyúlmodellekben.

MN + Sonoforézis​ (Yang et al.): Az ultrahang{1}}fokozott MN-leadás jelentősen javította a gyógyszer behatolási mélységét a keloid szövetben.

MN + Elektroporáció​ (Krina et al.): Sikeresen kezelt egy keloidos beteget-, amely drámai mértékben javította a TAC penetrációt, miközben minimálisra csökkentette a fájdalmat.

4. Mikrotűk kóros hegbenMegelőzés

A korai felismerés és a megelőző beavatkozás a hegkezelés végső célja. Az MN-ek mindkettőt lehetővé teszik.

4.1 Korai észlelés MN-Kézbesített szondákon keresztül

Miao et al.kifejlesztett aközeli-infravörös fluoreszcens molekuláris szondaáltal aktiválvaFAP-(a keloid fibroblasztokban túlzottan expresszálódik). MN-segített kézbesítés engedélyezvea keloid fibroblasztok pontos azonosítása a teljes elváltozás kialakulása előtt.

Zheng és mtsai.tervezett anukleinsav{0}}alapú molekuláris próbabiológiailag lebomló MN-eken keresztül szállítják a megfigyeléshez és szabályozáshozCTGF mRNSdermális fibroblasztokban. A felszabaduló siRNS elnyomta a TGF- RⅠ → csökkentette a CTGF-et → megakadályozta a túlzott kollagénlerakódást.

4.2 Profilaktikus géncsendesítés

Chun és mtsai.létrehozta atiramin{0}}módosított zselatin/SPARC siRNS nanokompozit MN. A SPARC a kollagén túltermelésen keresztül serkenti a fibrózist. Ez az MN hangtompító SPARC egérsebes modellekben,csökkenti a kollagén lerakódását a gyógyulás során anélkül, hogy immunválaszt váltana ki-hatékonyan megelőzi a kóros hegképződést.

5. Összegzés és jövőbeli perspektívák

Microneedle{0}}alapú kézbesítési rendszereket kínálnakfájdalommentes, minimálisan invazív, hatékony, biztonságos és beteg{0}}barátmegoldások kóros hegek kezelésére. A mechanikai modulációt, a mono/kombinációs farmakoterápiát, a génterápiát, a PDT-t és a ferroptózis-indukciót-felölelő meglévő tanulmányok-az MN-eket asokoldalú, több{0}}mechanizmusú platform.

A legfontosabb kihívások azonban továbbra is fennállnak:

Javításamechanikai szilárdsága biokompatibilitás veszélyeztetése nélkül

Javulógyógyszer terhelési kapacitáséskészítmény stabilitása

Elérésetérben és időben precíz kioldásvezérlés

A gyártás növelése alattGMP{0}}kompatibilisfeltételek

Vezetőszigorú klinikai vizsgálatok​ hogy áthidalja a padot-az-az ágy melletti szakadékot

Mintújszerű bioanyagok, 3D nyomtatás és mesterséges intelligencia-vezérelt tervezéskonvergálnak, az MN-ek készek hozniforradalmi változás​ a kóros hegek kezelésére és megelőzésére,{0}}amely a fibrotikus rendellenességek valóban precíz kezelésének korszakát nyitja meg.